Selenourea ve Etakrinik asit ile kombinasyon tedavisi GST inhibisyonunu hedefliyor ve meme kanserinde apoptozla ayrılan bazı proteinleri ortaya çıkarıyor
Abstract
Amaç: Glutatyon S-transferaz (GST), çeşitli mekanizmalar aracılığıyla hücresel redoks homeostazının korunmasına katılır. Aynı zamanda GST enzimi, özellikle kemoterapötik ilaçlar olmak üzere direnç gelişimine neden olmaktadır. Bu direnç gelişimi, değişen ilaç geçirgenliği ve hücredeki Glutatyon (GSH) ve GST enzimlerinin seviyelerinin artmasıyla ilişkilidir. Bu nedenle, GST'lerin hedef olduğu bileşikler veya ilaç benzeri ilaçlar preklinik ve klinik çalışmalar için önemlidir. Özellikle, sanal tarama yoluyla yeni ligandların bir protein hedefine moleküler olarak yerleştirilmesi, ilaç metabolizması enzimlerini verimli bir şekilde temsil eder. GST'nin selenoüre ve Etakrinik asit kombinasyonu ile inhibisyonunun, redoks homeostazını değiştirerek meme kanseri hücrelerini apoptotik sinyale duyarlı hale getirdiğini ve hücre ölüm yollarını yönlendiren spesifik apoptoz bölünmüş proteinlerin tanımlanmasına yol açtığını varsaydık.
Yöntemler: Bu çalışma, selenoüre bileşiğinin glutatyon S-transferaz enzimlerine (GSTs) bağlanma ve inhibisyon etkisini göstermek için gerçekleştirilmiştir. Bu nedenle, uygun moleküler yerleştirmenin farklı GST enzim alt tipleri kullanılmıştır. Ayrıca, GST inhibisyonunu hedeflemek için selenoüre ve Etakrinik asit ile kombinasyon tedavisinin MTS ile hücre proliferasyonunu ve western blot analizi ile protein ekspresyonunu analiz ettik ve östrojen pozitif MCF7 hücresinde ve östrojenik olmayan MDA-MB-231 meme kanserinde apoptozla parçalanan proteinleri ortaya çıkardık.
Sonuçlar: Sonuçlarda, selenoürenin, polar kovalent bağı, hidrojen bağı ve iyonik etkileşimi GST'nin tüm alt tiplerindeki diğer amino asitlere bağlanmasına rağmen, hedef proteinlerdeki sistein kalıntılarının dolaylı S-glutatyonilasyon modifikasyonu ile hedefleme yoluyla etki ettiği bulunmuştur. Selenoüre ve etakrinik asit kombinasyonu hücre proliferasyonunu doza bağlı olarak inhibe etmiştir. Selenoüre ve Etakrinik asit kombinasyonu her iki hücrede de önemli istatistiksel farklılık sergilemiştir p<0.0001. Selenoüre sadece MDA-MB-231 ve MCF7 hücreleri üzerinde %52 ve %50 inhibisyon gösterirken, Selenoüre ve Etakrinik asit kombinasyonu MDA-MB-231 hücresi ve MCF7 hücresi üzerinde sırasıyla %41 ve %38 inhibisyon göstermiştir.
Sonuç: Sonuç olarak, bu kapsamlı inceleme ve derin öğrenme uygulaması, yeni terapötikler için pratik bir rehber ve faydalı bilgiler sağlayabilir. Bu, yeni antineoplastik ilaçların geliştirilmesi için çok umut verici bir strateji olarak düşünülebilir. Tanımlanan proteinlerin GST inhibisyonu ile birlikte hedeflenmesi, terapötik etkinliği artırır.
Supporting Institution
İnönü Üniversitesi
Project Number
not avaible
References
- Koketsu M, Ishihara H. Thiourea and selenourea and their applications. Curr Org Synth. 2006;3:439-455.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 6327594, Selenourea. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Selenourea. Accessed June 16, 2025.
Combination therapy with Selenourea and Ethacrynic acid targeting GST inhibition and reveals some apoptosis-cleaved proteins in breast cancer
Abstract
Abstract
Abstract
Objective: Glutathione S-transferase (GST) participates in the maintenance of cellular redox homeostasis through several mechanisms. At the same time, GST enzyme causes the development of resistance, especially chemotherapeutic drugs. This development of resistance is associated with altered drug permeability and increased levels of Glutathione (GSH) and GST enzymes in the cell. Therefore, compounds or drug-like drugs that GSTs as their target are important for preclinical and clinical studies. In particular, molecular docking new ligands to a protein target by virtual screening efficiently represents drug metabolism enzymes. We hypothesized that inhibition of GST by selenourea and Etacrynic acid combination sensitizes breast cancer cells to apoptotic signaling by altering redox homeostasis, leading to the identification of specific apoptosis-cleaved proteins that drive cell death pathways.
Methods: This study was carried out to demonstrate the binding and inhibition effect of selenourea compound to glutathione S-transferase enzymes (GSTs) for the structure-based design is the biggest obstacle. So, different GST enzyme sub-types of appropriate molecular docking were used. Also, we analyzed cell proliferation with MTS and protein expression with western blot analysis of combination therapy with selenourea and Etacrynic acid to target GST inhibition and revealed apoptosis-cleaved proteins in estrogen positive MCF7 cell and non-estrogenic MDA-MB-231breast cancer.
Results: In the results, it was found that selenourea acts through targeting by indirect S-glutathionylation modification of cysteine residues in target proteins, although its polar covalent bond, hydrogen bond, and ionic interaction bind to other amino acids in all sub-types of GST. The combination of selenourea and etacrynic acid dose-dependently inhibited cell proliferation. Selenourea and Etacrynic acid combination exhibited important statistical difference in both cell p<0.0001. Selenourea only exhibited 52 % and 50 % inhibition on MDA-MB-231 and MCF7 cell, while Selenourea and Etacrynic acid combination exhibited 41% and 38% inhibition on MDA-MB-231 cell and MCF7 cell, respectively.
Conclusions: This work may be provided a practical guide and useful insights into new therapeutics. This could be considered a very promising strategy for the development of new antineoplastic drugs. Targeting identified proteins, in combination with GST inhibition, enhances therapeutic efficacy.
Ethical Statement
not avaible
Supporting Institution
Inonu University
Project Number
not avaible
Thanks
The necessary resources and facilities for the realization of this study were provided by the Tekedereli laboratory of the Department of Medical Biology and Genetics, Faculty of Medicine, Inönü University. For this reason, we would like to thank our advisor Professor Dr. İbrahim Tekedereli
References
- Koketsu M, Ishihara H. Thiourea and selenourea and their applications. Curr Org Synth. 2006;3:439-455.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 6327594, Selenourea. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Selenourea. Accessed June 16, 2025.
Details
| Primary Language | English |
|---|---|
| Subjects | Enzymes, Cell Development, Proliferation and Death |
| Journal Section | Research Articles |
| Authors | |
| Project Number | not avaible |
| Publication Date | June 30, 2025 |
| Submission Date | May 22, 2025 |
| Acceptance Date | June 23, 2025 |
| Published in Issue | Year 2025 Volume: 8 Issue: 2 |
The articles in the Journal of "Acta Medica Nicomedia" are open access articles licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License at the web address https://dergipark.org.tr/tr/pub/actamednicomedia